Circuitos celulares sintéticos encapsulados para restablecer el control glucémico en diabetes mellitus tipo 1 en ratones

Desde el año 2013, el Centro para la Innovación de la Diabetes Infantil (CIDI) del Hospital Sant Joan de Déu Barcelona, la Universitat Pompeu Fabra (UPF) y la Universidad del País Vasco (UPV/EHU), estamos trabajando en un proyecto para explorar una posible terapia celular para el tratamiento de la diabetes tipo 1. Este estudio lo llevamos a cabo gracias a la financiación de la Obra Social "la Caixa", la Fundació la Marató de TV3 y la contribución de donaciones de personas particulares.

La primera parte de línea de investigación, llamada in silico, comenzó con la simulación computacional de modelos virtuales. A continuación, iniciamos la generación de modelos de estudio en organismos inferiores, tales como la levadura. Esta fase finalizó con el desarrollo de células modificadas genéticamente capaces de mimetizar la función de la célula pancreática, que posteriormente aplicamos en modelos animales.

Mientras que las terapias actuales para tratar la diabetes tipo 1 requieren de la administración de insulina antes de cada ingesta, nuestra investigación propone el desarrollo de un sistema celular que, utilizando la biología sintética, sea capaz de detectar los niveles extracelulares de glucosa para secretar, como respuesta, insulina de una manera regulada.

Fase 1. Modificación genética de células humanas para producir y secretar insulina

El objetivo principal de la primera fase de la investigación fue la creación de un sistema celular vivo constituido en base a células no pancreáticas modificadas genéticamente. Para llevar a cabo esta modificación o reprogramación génica, se escogieron células humanas de riñón, por su biología y su capacidad secretora.

Mediante ingeniería genética, se transfirió a las células humanas del riñón una serie de elementos capaces de detectar los niveles de glucosa presentes en su entorno, para que, en función de estos valores, el propio sistema pudiera producir y secretar más o menos cantidad de insulina.

Los resultados obtenidos en cultivos celulares demostraron que el sistema logró alcanzar una respuesta de activación e inactivación de esta capacidad sintetizadora de insulina muy fina. En consecuencia, el sistema estimula la producción de insulina en altos niveles de glucosa y frena su producción cuando los niveles de glucemia bajan, disminuyendo así el riesgo de hipoglucemia asociado a posibles excesos de insulina.

Fase 2. Creación de microcápsulas para proteger las células modificadas genéticamente

Tras las correspondientes validaciones de este sistema in vitro, es decir, en cultivos celulares controlados, los diferentes grupos nos planteamos trasladar el estudio a un modelo animal, también denominado modelo in vivo.

Sin embargo, la propia biología del tipo celular utilizado no nos permitía inocular o depositar estas células en los modelos animales deseados. Esto propició la utilización de técnicas de encapsulación celular, llevadas a cabo por el grupo de investigación de Gorka Orive de la UPV/EHU, colaborador de la investigación.

La encapsulación celular trata básicamente de utilizar el alginato, un polisacárido natural que, en contacto con las células previamente modificadas y en una solución de cloruro cálcico, permite la formación de unas estructuras esféricas a su alrededor, de manera que las protege de cualquier reacción inmunológica adversa que puedan provocar en el animal.

Como consecuencia, las microcápsulas formadas son muy estables y muy poco inmunogénicas, evitando así las posibles reacciones del sistema inmunitario del animal cuando se le aplican. Sin embargo, permiten la difusión de los nutrientes y factores necesarios para el crecimiento y mantenimiento de las células, así como también el paso de diferentes moléculas como la glucosa y la insulina a través de su membrana. Estas características convierten a estas microcápsulas en un vehículo excepcional para la aplicación directa de esta terapia celular en modelos de animales vivos.

El objetivo final de esta fase es, precisamente, explorar si la aproximación tiene aplicabilidad en seres humanos y puede llegar a ser terapéutica. Por tanto, en una primera tentativa, se hace imprescindible la utilización de modelos de ratón (incluyendo modelos experimentales de ratones con diabetes tipo 1, inducida por el tratamiento con el fármaco estreptozotocina) que permitan mimetizar los procesos que se llevan a cabo en humanos con esta patología.

Fase 3. Aplicación de la terapia en ratones con diabetes tipo 1

A día de hoy, nos encontramos en la tercera fase del proyecto, en la que intentamos validar la viabilidad y funcionalidad de estas microcápsulas, que contienen las células modificadas genéticamente y con capacidad de secreción regulada de insulina, en modelos de animales diabéticos. 

Gracias a las donaciones de particulares y a la financiación otorgada por la Fundació La Marató de TV3, actualmente estamos utilizando modelos de ratones diabéticos a los que se les administran estas microcápsulas esperando mantener la homeostasis (el equilibrio de los niveles) de glucosa durante un tiempo prolongado. Esto nos permitirá comprobar los pretendidos efectos positivos de la aplicación de esta biología sintética en condiciones fisiológicas similares a las que nos podríamos encontrar en un paciente con diabetes tipo 1.

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