Circuits cel·lulars sintètics encapsulats per restablir el control glucèmic en diabetis mellitus tipus 1 en ratolins

Des de l’any 2013, el Centre per a la Innovació de la Diabetis Infantil (CIDI) de l’Hospital Sant Joan de Déu Barcelona, la Universitat Pompeu Fabra (UPF) i la Universitat del País Vasco (UPV/EHU), estem treballant en un projecte per explorar una possible teràpia cel·lular per al tractament de la diabetis tipus 1. Aquest estudi el duem a terme gràcies al finançament de l’Obra Social “La Caixa”, la Fundació La Marató de TV3 i de la contribució de donacions de persones particulars.

La primera part de línia d’investigació, anomenada in silico, va començar amb la simulació computacional de models virtuals. Tot seguit, vam iniciar la generació de models d’estudi en organismes inferiors, com ara el llevat. Aquesta fase va finalitzar amb el desenvolupament de cèl·lules modificades genèticament capaces de mimetitzar la funció de la cèl·lula pancreàtica, que posteriorment vam aplicar en models animals.

Mentre que les teràpies actuals per tractar la diabetis tipus 1 requereixen de l’administració d’insulina abans de cada ingesta, la nostra recerca proposa el desenvolupament d’un sistema cel·lular que, utilitzant la biologia sintètica, sigui capaç de detectar els nivells extracel·lulars de glucosa per secretar, com a resposta, insulina d’una manera regulada.

Fase 1. Modificació genètica de cèl·lules humanes per produir i secretar insulina

L’objectiu principal de la primera fase de la recerca va ser la creació d’un sistema cel·lular viu constituït en base a cèl·lules no pancreàtiques modificades genèticament. Per a dur a terme aquesta modificació o reprogramació gènica, es van escollir cèl·lules humanes de ronyó, per la seva biologia i la seva capacitat secretora.

Mitjançant enginyeria genètica, es va transferir a les cèl·lules humanes del ronyó una sèrie d’elements capaços de detectar els nivells de glucosa presents en el seu entorn, perquè, en funció d’aquests valors, el propi sistema produís i secretés més o menys quantitat d’insulina.

Els resultats obtinguts en cultius cel·lulars van demostrar que el sistema va aconseguir assolir una resposta d’activació i inactivació d’aquesta capacitat sintetitzadora d’insulina molt fina. En conseqüència, el sistema estimula la producció d’insulina en alts nivells de glucosa i atura la seva producció quan els nivells de glucèmia baixen, disminuint així el risc d’hipoglucèmia associat a possibles excessos d’insulina.

Fase 2. Creació de microcàpsules per protegir les cèl·lules modificades genèticament

Després de les corresponents validacions d’aquest sistema in vitro, o sigui, en cultius cel·lulars controlats, els diferents grups ens vam plantejar traslladar l’estudi a un model animal, altrament anomenat model in vivo.

Tanmateix, la pròpia biologia del tipus cel·lular utilitzat no ens permetia inocular o dipositar aquestes cèl·lules en els models animals desitjats. Això va propiciar la utilització de tècniques d’encapsulació cel·lular, dutes a terme pel grup d’investigació d’en Gorka Orive de la UPV/EHU, col·laborador de la recerca.

L’encapsulació cel·lular tracta bàsicament d’utilitzar l’alginat, un polisacàrid natural que, en contacte amb les cèl·lules prèviament modificades i en una solució de clorur càlcic, permet la formació d’unes estructures esfèriques al seu voltant, de manera que les protegeix de qualsevol reacció immunològica adversa que puguin provocar en l’animal.

Com a conseqüència, les microcàpsules formades són molt estables i molt poc immunogèniques, evitant així les possibles reaccions del sistema immunitari de l’animal quan se li apliquen. Tot i això, permeten la difusió dels nutrients i factors necessaris per al creixement i manteniment de les cèl·lules, així com també el pas de diferents molècules com la glucosa i la insulina a través de la seva membrana. Aquestes característiques converteixen a aquestes microcàpsules en un vehicle excepcional per a l’aplicació directa d’aquesta teràpia cel·lular en models d’animals vius.

L’objectiu final d’aquesta fase és, precisament, explorar si l’aproximació té aplicabilitat en éssers humans i pot arribar a ser terapèutica. Per tant, en una primera temptativa, es fa imprescindible la utilització de models de ratolí (incloent models experimentals de ratolins amb diabetis tipus 1, induïda pel tractament amb el fàrmac estreptozotocina) que permetin mimetitzar els processos que es duen a terme en humans amb aquesta patologia.

Fase 3. Aplicació de la teràpia en ratolins amb diabetis tipus 1

A dia d’avui, ens trobem en la tercera fase del projecte, en la que intentem validar la viabilitat i funcionalitat d’aquestes microcàpsules, que contenen les cèl·lules modificades genèticament i amb capacitat de secreció regulada d’insulina, en models d’animals diabètics.

Gràcies a les donacions de particulars i al finançament atorgat per la Fundació La Marató de TV3, actualment estem utilitzant models de ratolins diabètics als quals se’ls administren aquestes microcàpsules esperant mantenir l’homeòstasi (l’equilibri dels nivells) de glucosa durant un temps prolongat. Això ens permetrà comprovar els pretesos efectes positius de l’aplicació d’aquesta biologia sintètica en condicions fisiològiques similars a les que ens podríem trobar en un pacient amb diabetis tipus 1.

Gràcies al teu suport podem avançar en el coneixement de la diabetis tipus 1